Türkiye’nin en eski yerleşim merkezlerinden biri olan bölge , M.Ö XVII. yüzyılın sonlarına kadar Mısır hakimiyetinde kalmış, bu tarihten itibaren sırasıyla Hitit , Asur, Babil, Pers ve Makedonların egemenliği altına girmiştir M.Ö 300 yılında Makedon kralı Büyük İskender’ in ölümünden sonra imparatorluğu paylaşan kumandanlardan 1.Selefkos Nikator tarafından Musa dağı eteklerinde, deniz kıyısına uzanan alanda Antakya’nın bir Liman kenti olarak kurulmuştur. İlk adı Seleucia - Pieria’ dır. Bu tarihlerde yalnız Antakya’nın değil , Mezopotamya’ya uzanan alanın liman görevini yerine getiren planlı bir kent olmuştur.
M.Ö 64 yılında Roma imparatorluğuna katılmış, 395 yılında Roma İmparatorluğunun ikiye bölünmesinden sonra Bizans / Doğu Roma sınırları içerisinde kalmıştır. 340,394,396,458 ,526 ve 528 ‘ de büyük depremlerle harap olan bölge, 613 yılında Sasanilerin , 628 yılında da tekrar Bizans hakimiyetine girmiştir. 638 yılında İslam hakimiyetine girmesinin ardından sırasıyla, Emeviler, Abbasiler , Tolunoğulları , İhşidilerin ve Hamdanoğulları hakimiyetinde kalmış, 969 yılında tekrar Bizans hakimiyetine geçmiştir.
İlçe, 1084 yılından itibaren Selçuklular ve Memlüklülerin , 1516 -1918 yılları arasında 300 yıl boyunca Osmanlı hakimiyetinde kalmıştır. 1918 – 1939 yılları arasında Fransız işgali altında kalan bölge , 1939’da Türkiye Cumhuriyeti yönetimine Hatay’la birlikte katılmıştır. 1940- 1948 yılları arasında Süveydiye adıyla Antakya’ya bağlı bir bucak iken ; 11 Haziran 1947 tarih ve 507 sayılı Kanunla SAMANDAĞ ismi ile ilçenin kuruluşu kabul edilmiş, 1948’de Samandağ İlçe statüsüne kavuşmuştur. İlçe adını , kuzey doğusundaki St.Simon (Sem‘an ) dağından almıştır.